Sistema endocanabinoide: a farmacologia que muda a sua receita

O sistema endocanabinoide é um sistema de ajuste. Ele não liga nem desliga nada sozinho: ele regula a intensidade de outros sistemas que já estão funcionando, como um controle de volume espalhado pelo corpo inteiro.

Entender isso resolve uma pergunta que aparece cedo na prática. Dois pacientes com a mesma queixa, a mesma idade e o mesmo peso recebem o mesmo miligrama, e um melhora na segunda semana enquanto o outro passa a primeira tonto e desiste antes de chegar na dose que resolveria o caso dele.

A conta não estava errada. O que muda de um para o outro é o volume em que aquele sistema já estava antes de você prescrever, e isso não é igual em dois corpos.

O texto tem duas partes: primeiro a fisiologia, porque sem ela o resto não para em pé, e depois o caminho que vai de cada propriedade da molécula até a decisão que você toma na frente do paciente.

O que é o sistema endocanabinoide

O sistema endocanabinoide é uma rede de sinalização lipídica de distribuição ampla no organismo, cuja função é ajustar a intensidade de outros sistemas. Ele não dispara processos: ele os modula^[fonte].

A descoberta veio de trás para frente. Em 1988, Devane e Howlett encontraram no cérebro de rato um receptor que reconhecia canabinoide, e em 1990 esse receptor foi clonado e ganhou o nome de CB1^{[fonte][fonte]}. Em 1992 veio a anandamida, o primeiro ligante endógeno^[fonte].

A ordem importa: o receptor foi encontrado antes da substância que o corpo produz para ele, o que significa que o sistema foi descoberto de trás para frente, a partir de uma planta.

A arquitetura tem três peças.

Os receptores

CB1 é o receptor canabinoide mais abundante do sistema nervoso central. No mapa autorradiográfico humano, as maiores densidades estão na formação hipocampal, no córtex associativo frontal e límbico, no globo pálido interno, na substância negra pars reticulata e, no rombencéfalo, na camada molecular do cerebelo. CB1 também é expresso fora do sistema nervoso central. Densidade não é a mesma coisa que peso fisiológico: CB1 participa da regulação de apetite e balanço energético sem estar entre os mais densos onde isso se decide, como o caso do rimonabanto, mais adiante, deixa claro^[fonte].

CB2 predomina fora do sistema nervoso central: células imunes, baço, tonsilas, osso. No sistema nervoso, a expressão em microglia durante neuroinflamação é ponto pacífico; a extensão da expressão em neurônios continua controversa^[fonte].

Existem ainda alvos que não são receptores canabinoides, e convém não misturar quem age em quê. Canais TRP e receptores PPAR são acionados por canabinoides endógenos e da planta. O canabidiol acrescenta o 5-HT1A, onde é agonista de afinidade modesta em cultura de células. É por essa ramificação que passa a hipótese mais discutida para explicar o comportamento do canabidiol fora dos receptores canabinoides^{[fonte][fonte]}.

Os ligantes

Anandamida e 2-araquidonoilglicerol (2-AG) são os dois endocanabinoides principais. Ambos derivam de fosfolipídios de membrana e ambos têm uma característica que os separa de qualquer neurotransmissor clássico: não ficam estocados em vesícula. São sintetizados no momento em que são necessários^[fonte].

As enzimas

Cada um dos dois tem a sua própria enzima de fabricação e a sua própria enzima de destruição, e os nomes valem a pena porque você vai encontrá-los na literatura: a anandamida é destruída pela FAAH, e o 2-AG pela MAGL. As duas vias são separadas, e é isso que dá aos dois endocanabinoides papéis fisiológicos diferentes, e não intercambiáveis. A velocidade dessas enzimas é uma das peças do que se chama de tônus endocanabinoide: quanto de sinalização o sistema mantém no basal. As outras peças são o nível dos próprios endocanabinoides e a abundância e o estado dos receptores, e é por isso que downregulation de CB1, mais adiante, mexe no tônus sem mexer em enzima nenhuma^{[fonte][fonte]}.

As três famílias de alvo, e o que cada uma prevê na clínica

	CB1	CB2	Não canônicos
Onde predomina	SNC	Células imunes	Difuso
Ligante endógeno	Anandamida e 2-AG	2-AG	Anandamida
Ativação exógena intoxica?	Sim	Não	Não
Alvo do THC	Agonista parcial	Agonista parcial	Ação secundária
Alvo do CBD	Alostérico negativo	Ação fraca	Ação descrita

Anandamida e 2-AG são ligantes dos receptores canabinoides; na coluna não canônica quem aparece é a anandamida, em TRP e PPAR, e o 5-HT1A é alvo do canabidiol, não dela. A última linha explica por que o canabidiol não é intoxicante como o THC: ele não é agonista de CB1. Isso não é o mesmo que dizer que ele não age no sistema nervoso central, e ele age.

Os perfis da tabela têm fonte. O THC age por agonismo nos receptores canabinoides. O canabidiol tem afinidade fraca por CB1 e CB2, e faz modulação alostérica negativa de CB1 em linhagem celular^{[fonte][fonte]}.

Por que a dose útil não se deduz do paciente anterior

Daqui em diante a fisiologia deixa de ser descrição e vira decisão.

A sinalização endocanabinoide é retrógrada, ou seja, ela anda na contramão. No resto do sistema nervoso o sinal vai do neurônio que fala para o que escuta. Aqui é o que escuta que fabrica o endocanabinoide e o manda de volta, para pedir ao que fala que fale mais baixo. Ele age no terminal de onde parte a mensagem, que é onde o CB1 mora, reduzindo a liberação do neurotransmissor daquele terminal^[fonte].

Junte isso ao fato de que o corpo só fabrica endocanabinoide na hora em que precisa, e não guarda estoque, e você tem a característica central do sistema: quanto mais ativo o circuito, mais endocanabinoide ele recruta. O freio aparece onde e quando o barulho está. A revisão de Kano e colaboradores descreve a liberação pós-sináptica sob demanda, agindo sobre CB1 pré-sináptico, como o eixo do sistema^[fonte].

O sistema não fica desligado em repouso: existe também sinalização tônica. Um agonista inverso de CB1 produz efeito em quem não tomou nada, como a seção do rimonabanto mostra, e esse efeito pode vir do tônus endocanabinoide ou da atividade constitutiva do receptor: o experimento não separa as duas.

Daqui saem duas consequências diferentes, e confundi-las é comum.

A primeira é sobre precisão: um agonista exógeno chega por via sistêmica e ocupa receptor em circuito que não pediu modulação, coisa que o endocanabinoide, sintetizado no lugar e na hora, não faz. Isso justifica cautela ao escalonar.

A segunda é sobre variabilidade, e essa não vem da síntese sob demanda. Vem do substrato:

Quantos receptores CB1 existem naquele paciente e em que estado, que exposição prévia houve, como aquele organismo absorve e metaboliza a substância, e o que mais ele já toma. Dois pacientes com o mesmo peso, a mesma idade e a mesma queixa respondem de forma diferente à mesma dose porque esses quatro itens são diferentes, e o peso, sozinho, não determina nenhum deles.

Cabe uma ressalva, porque essa frase circula numa versão mais forte do que a verdadeira: em indicações específicas existe, sim, esquema por quilo. O ensaio de Devinsky e colaboradores na síndrome de Dravet randomizou 120 crianças e jovens para canabidiol em solução oral a 20 mg por quilo por dia ou placebo, com desfecho primário de mudança na frequência de crises convulsivas em 14 semanas. É esquema por quilo, dentro de uma indicação registrada, e a dose de manutenção em bula não é necessariamente a mesma testada no braço do ensaio. O que não existe é esquema por peso que se transporte para fora dessas indicações, e é disso que se trata na maior parte das consultas^[fonte].

É isso que sustenta o start low, go slow. Não é prudência genérica: é o que sobra quando se aceita que a dose útil não é dedutível antes de testar.

O mapa de CB1 antecipa parte do efeito adverso

Saber onde ficam os receptores só serve se o mapa virar previsão. A conversão é simples, e é ela que muda a consulta:

• Globo pálido interno, substância negra pars reticulata e cerebelo têm densidade alta de CB1. O estudo autorradiográfico de Glass, Dragunow e Faull, feito em cérebro humano e não em roedor, encontrou ali as maiores densidades, a do cerebelo sendo a maior do rombencéfalo, e registrou que no estriado, que é o maior componente dos gânglios da base, a densidade é moderadamente baixa^[fonte]. Não é o núcleo da base inteiro que é rico em CB1. A revisão de Whiting e colaboradores, com 79 ensaios e 6.462 participantes, lista entre os eventos adversos comuns tontura e perda de equilíbrio^[fonte], compatíveis com a densidade cerebelar. A mesma lista traz boca seca, náusea, euforia, confusão e alucinação, que esse mapa não prevê: densidade regional explica parte do perfil, não o perfil inteiro. Daí a conduta: idoso com risco de queda merece dose inicial menor e escalonamento mais lento.
• Formação hipocampal tem concentrações muito altas no mesmo mapa humano, no giro denteado, no corno de Amon e no subículo^[fonte]. Essas são as estruturas da formação de memória nova, e o que a formação hipocampal prevê especificamente é dificuldade de fixar o que aconteceu durante o efeito. Prejuízo de memória de trabalho também não está fora da previsão, porque o mesmo mapa mostra densidade alta no córtex associativo frontal. Em paciente que ainda trabalha ou dirige, isso entra na conversa antes da primeira dose.
• Tronco encefálico é onde a frase mais repetida do tema precisa de cuidado. Herkenham e colaboradores mapearam a distribuição dos receptores e propuseram que a densidade escassa nas áreas bulbares que controlam função cardiovascular e respiratória pode explicar por que doses altas de THC não são letais^[fonte]. É hipótese anatômica dos próprios autores, em 1990, sobre letalidade de dose alta de THC. Não é demonstração de que canabinoide não deprime respiração, e não se aplica ao canabidiol, que não é agonista CB1. O mapa humano complica a versão simplificada: no rombencéfalo, as maiores densidades ficaram na camada molecular do cerebelo e no núcleo motor dorsal do vago, com densidade moderada no núcleo do trato solitário^[fonte], os dois últimos autonômicos. Escasso não é ausente. A hipótese segue relevante para o perfil de segurança de agonistas CB1, como hipótese e não como garantia.

CB2 aparece onde há inflamação

CB2 não é apenas periférico. A revisão de Atwood e Mackie, escrita justamente para separar o que se sabe do que se repete sobre esse receptor, registra como bem aceito que CB2 é expresso na microglia cerebral durante a neuroinflamação, e ao mesmo tempo trata como controversa a extensão da expressão em neurônios, a ponto de os autores encerrarem pedindo interpretação cautelosa dos dados a favor e contra. A parte que serve à clínica é a primeira: o receptor aparece onde há inflamação^[fonte].

Isso não é só achado de bancada. Strisciuglio e colaboradores compararam biópsias de íleo e de reto de cinco crianças com doença de Crohn, cinco com retocolite ulcerativa e cinco controles. O aumento de CB2 apareceu no íleo do grupo Crohn e no reto do grupo retocolite, ou seja, no sítio inflamado de cada doença, e não no intestino inteiro. São cinco pacientes por braço, em população pediátrica, o que não autoriza transporte para dor crônica no adulto. O que o estudo mostra, e já é bastante, é o fenômeno acontecendo em tecido humano doente e exatamente onde a inflamação está^[fonte].

Duas consequências para quem prescreve.

A primeira é o que a evidência permite dizer: em tecido inflamado existe mais CB2, e CB2 é o alvo que não carrega intoxicação. Transportar isso para dor inflamatória no adulto é extrapolação, porque a evidência humana aqui é biópsia intestinal de dez crianças doentes contra cinco controles.

A segunda é onde o raciocínio escorrega. Mais CB2 disponível não é argumento para subir a proporção de canabidiol, porque o canabidiol tem afinidade baixa por CB2 e não é agonista desse receptor. Quem chega em CB2 na planta é o THC, com agonismo parcial, e o beta-cariofileno, que se liga seletivamente a CB2 e se comporta como agonista funcional. A razão CBD:THC se decide por outros motivos, entre eles o alvo clínico e a tolerância do paciente ao efeito intoxicante, e não pela quantidade de CB2 no tecido^[fonte].

E uma expectativa para a primeira consulta, com a incerteza junto. Strisciuglio encontrou o alvo já elevado no diagnóstico, antes de qualquer tratamento, e não mediu curso de tempo nem latência de resposta: nem a espera nem a pressa se deduzem daqui. Não há, nas fontes conferidas, prazo estabelecido em paciente tratado, e prometer semanas seria inventar número. Diga que pode demorar, e marque a data da reavaliação.

Por que o canabidiol se comporta como se comporta

O canabidiol tem afinidade baixa por CB1 e CB2. Ele age em outro lugar, e cada alvo tem um trabalho que o descreveu:

• ativa TRPV1 em concentração micromolar baixa e inibe fracamente a hidrólise da anandamida, numa concentração cerca de oito vezes maior, no mesmo estudo de Bisogno e colaboradores^[fonte]. A diferença de potência importa, e as duas concentrações são de bancada, micromolares: nenhum dos dois mecanismos pode ser dado como estabelecido na clínica, e o segundo, oito vezes mais alto, menos ainda;
• age como agonista de afinidade modesta em 5-HT1A, em cultura de células^[fonte];
• eleva adenosina por inibir o transportador equilibrativo de nucleosídeos, e não por se ligar ao receptor de adenosina^[fonte], distinção que costuma se perder quando o mecanismo é resumido em uma linha. O trabalho é em microglia e macrófagos murinos, com confirmação em camundongo, e não em paciente;
• faz modulação alostérica negativa de CB1, ou seja, muda a forma do receptor e diminui a eficácia de quem se liga ali. Esse achado é in vitro, em duas linhagens celulares^[fonte], e não deve ser lido como desfecho clínico.

Três consequências, com graus de certeza bem diferentes entre si:

1. Não é esperado que o CBD isolado entregue o que depende de agonismo CB1 direto. Se a resposta clínica esperada exige a modulação pré-sináptica que o THC faz, não é esperado que um produto sem THC a entregue, por mais que a dose suba. Isso decorre da própria baixa afinidade do CBD pelo receptor.
2. A curva do CBD é bifásica. No estudo de Zuardi e colaboradores, sessenta voluntários saudáveis foram sorteados para cinco grupos, placebo, clonazepam 1 mg e canabidiol 100, 300 ou 900 mg, antes de falar em público numa situação real. Entre os grupos de canabidiol, apenas o de 300 mg separou-se do placebo nas medidas de ansiedade, e apenas na fase pós-discurso: 100 mg e 900 mg não separaram. O clonazepam separou-se nas duas fases, a do discurso e a pós-discurso. Aumentar dose por falta de resposta pode, portanto, fazer perder o benefício em vez de ampliá-lo, o que inverte o reflexo clínico habitual. É dose única, em voluntário saudável, com doze pessoas por grupo, e o que ele autoriza é cautela ao escalonar, não uma dose fixa de 300 mg para ansiedade.
3. Que o CBD atenue o efeito adverso do THC é plausível pelo mecanismo, e ainda não é fato clínico estabelecido. A modulação alostérica negativa dá a explicação teórica, e é comum ver essa proteção afirmada como se estivesse resolvida. Ela não está: um ensaio randomizado, duplo-cego e cruzado publicado na Addiction em 2024 testou justamente isso e não encontrou atenuação do viés atencional induzido por THC. O desfecho é estreito, um ensaio negativo não encerra a questão, e formulação de espectro continua defensável por outros motivos. O que não cabe é prometer ao paciente que o CBD do produto vai proteger contra o THC do produto^{[fonte][fonte]}.

Elevar o tônus não é o mesmo que inundar o sistema

FAAH e MAGL costumam entrar na conversa como nome de enzima, e param aí. A consequência é a parte que muda conduta.

Inibir a enzima de degradação eleva o endocanabinoide onde ele foi produzido, ou seja, preserva a especificidade espacial e temporal da produção do sinal. A enzima é bloqueada em todo lugar; o que continua local é a síntese. Administrar agonista exógeno ocupa receptor em todo o território onde ele existe, de forma proporcional à dose e sem perguntar qual circuito pediu modulação^[fonte].

Na prática, isso ordena o raciocínio farmacológico, e só ele: elevar tônus endógeno preserva a especificidade da sinalização, enquanto agonista exógeno não preserva. O limite dessa conversa é grande: não existe inibidor de FAAH ou de MAGL disponível na clínica, e a ordem em que as intervenções entram no tratamento não se deduz desse mecanismo.

Convém separar o que tem ensaio do que tem só mecanismo, porque a diferença muda o que se promete ao paciente. A palmitoiletanolamida é o caso mais citado aqui, e vale desfazer a classificação: o receptor que medeia sua ação anti-inflamatória é o PPAR-alfa, não o sistema endocanabinoide. O conflito está no próprio resumo da meta-análise citada abaixo, que atribui o efeito a interação com o sistema endocanabinoide, e que não reporta tônus endocanabinoide como desfecho. O que existe é evidência de desfecho de dor. Uma meta-análise de 18 ensaios randomizados, com 1.196 pacientes, encontrou redução de dor em favor da PEA em 6, 8 e 24 a 26 semanas, e ganho de qualidade de vida. Os intervalos de confiança são largos, então o tamanho do efeito merece leitura conservadora. O resumo publicado reporta os tempos em que houve diferença e não expõe os que não separaram, o que também limita o quanto se pode falar em consistência. Sono, exercício e aporte de ômega-3 aparecem nessa mesma conversa por raciocínio mecanístico. São boas condutas por outros motivos, e não as apresente ao paciente como reposição de endocanabinoide^{[fonte][fonte]}.

A pergunta de quem já usa há meses

Agonismo crônico de CB1 leva a downregulation de receptor: cai a quantidade de CB1 disponível para ligação em resposta à ocupação continuada.

Isso foi demonstrado em gente, e não só em roedor. Hirvonen e colaboradores usaram tomografia por emissão de pósitrons em usuários crônicos diários de cannabis e encontraram redução de CB1 no córtex, seletiva por região e reversível: depois de aproximadamente quatro semanas de abstinência monitorada, a densidade de receptor voltou ao nível dos controles. Duas coisas importam: a tolerância tem substrato anatômico, não é impressão do paciente, e ela desfaz, que é o que dá sentido à pausa terapêutica^[fonte].

Ressalva: o estudo é com usuários recreativos de cannabis fumada, exposição alta e diária, não com paciente em dose terapêutica de extrato. A direção é transferível, a magnitude não.

Depois dos primeiros meses de uso, essa é uma das frases que mais chegam ao seu consultório: “doutor, parou de fazer o mesmo efeito.”

A resposta não é subir a dose por reflexo. É reconhecer tolerância farmacodinâmica e considerar:

• redução programada com reavaliação, em vez de escalonamento automático;
• pausa terapêutica, com a expectativa de recuperar disponibilidade de receptor, cujo prazo em dose terapêutica não está estabelecido;
• revisão da razão CBD:THC, já que a tolerância se instala sobre o componente agonista de CB1;
• reavaliação do alvo clínico, porque perda de efeito também pode significar que a queixa mudou.

Da fisiologia à decisão, em cinco passos

1. 1

   Ler o estado do pacienteCB1

   Idade, risco de queda, função cognitiva exigida na rotina e o que o paciente já toma. A densidade de CB1 antecipa parte do perfil de efeito adverso, não o perfil inteiro.

2. 2

   Escolher o perfil, não só a substânciaCB2

   Há evidência preliminar de mais CB2 em tecido inflamado. Quem chega em CB2 na planta é o THC e o beta-cariofileno, não o canabidiol.

3. 3

   Iniciar baixo, porque o substrato variaDose

   Densidade e estado de CB1, exposição prévia, farmacocinética e comedicação mudam de paciente para paciente. A dose inicial é uma sonda.

4. 4

   Escalonar por resposta, respeitando a curvaCurva

   No canabidiol, lembrar do comportamento bifásico: falta de resposta nem sempre pede mais dose.

5. 5

   Marcar a reavaliaçãoTolerância

   Perda de efeito sugere tolerância de receptor. Pausa e revisão da razão vêm antes do aumento.

A sequência traduz cada propriedade descrita acima em um ponto de decisão da consulta.

Rimonabanto: o que acontece quando se bloqueia o sistema

O rimonabanto, agonista inverso de CB1 indicado para obesidade, foi autorizado na União Europeia em junho de 2006. Ele funcionava para o desfecho de peso: na dose de 20 mg por dia, 4,7 kg a mais de redução do que o placebo em um ano. Uma meta-análise de quatro ensaios randomizados, com 4.105 participantes, encontrou razão de chances de 2,5 para descontinuação por transtorno de humor depressivo e de 3,0 por ansiedade^[fonte].

Em outubro de 2008 o comitê da agência europeia recomendou a suspensão, com o argumento de que os benefícios já não superavam os riscos e que o risco de transtornos psiquiátricos estava aproximadamente dobrado. A comercialização foi suspensa em novembro de 2008, e a autorização foi retirada em janeiro de 2009, a pedido do próprio detentor do registro^{[fonte][fonte]}.

Repare no que a meta-análise mediu: descontinuação por transtorno de humor e por ansiedade, e não incidência de doença psiquiátrica diagnosticada. A diferença importa ainda mais porque humor deprimido era critério de exclusão nesses ensaios: o sinal apareceu numa população selecionada para não tê-lo^[fonte].

Com a ressalva no lugar, a leitura forte, que não cabe afirmar, seria que bloquear CB1 causa doença psiquiátrica. A que cabe é que a sinalização por CB1 participa da regulação do humor, seja pelo tônus endocanabinoide, seja pela atividade constitutiva do receptor, e participa o bastante para que bloquear esse receptor tire do mercado um medicamento que funcionava.

Isso reposiciona o sistema endocanabinoide na cabeça de quem prescreve. Ele não é um interruptor de resgate que se aciona na crise. É um sistema de manutenção que já está trabalhando, e a intervenção terapêutica é um ajuste de ganho, não uma ligação de algo que estava desligado.

Também é o contexto em que se discute a deficiência clínica de endocanabinoides, a hipótese de que tônus reduzido participaria de quadros como enxaqueca, fibromialgia e síndrome do intestino irritável. É hipótese, não fato estabelecido, e é assim que você a apresenta ao paciente^[fonte].

O que você leva para a consulta

• A titulação é individual porque o substrato varia: receptor, exposição prévia, farmacocinética e comedicação. Não é falta de padronização.
• A distribuição de CB1 antecipa parte do efeito adverso, o suficiente para avisar antes. Não explica o perfil todo.
• A densidade escassa de CB1 nas áreas bulbares cardiorrespiratórias é uma hipótese de 1990 sobre letalidade de dose alta de THC, e não uma demonstração de segurança respiratória. No mapa humano, o núcleo motor dorsal do vago é a maior densidade do rombencéfalo, junto do cerebelo.
• CB2 aumenta no tecido inflamado, demonstrado em biópsia intestinal pediátrica e ainda não em dor no adulto. E não é motivo para subir a proporção de canabidiol: quem chega em CB2 na planta é o THC e o beta-cariofileno.
• O CBD não age principalmente por CB1, e o efeito ansiolítico dele mostrou curva bifásica em um estudo de dose única: falta de resposta nem sempre pede mais dose.
• Perda de efeito ao longo do uso sugere tolerância de receptor, e a conduta é pausa e revisão, não aumento reflexo.

Onde essa base é treinada

Saber o sistema de cor não é decidir produto e dose com ele. Quem avalia estudar o tema encontra em medicina endocanabinoide, o que é e o que não é o que uma formação pode entregar, e o que nenhuma delas entrega, com a resolução de cada ponto ao lado.

Perguntas frequentes

Para que serve o sistema endocanabinoide?

Ele ajusta a intensidade de outros sistemas de sinalização. A revisão de Lu e Mackie descreve papel no desenvolvimento do sistema nervoso central, na plasticidade sináptica e na resposta a agressões, e as demais seções deste texto trazem, cada uma com sua fonte, a participação em dor, humor, apetite e resposta imune. A palavra que resume é modulação: ele não inicia processos, calibra os que já estão acontecendo^[fonte].

Onde fica o sistema endocanabinoide?

Em praticamente todo o corpo. CB1 predomina no sistema nervoso central. O estudo autorradiográfico feito em cérebro humano encontrou as maiores concentrações na formação hipocampal, no globo pálido interno e na substância negra pars reticulata; no rombencéfalo, as maiores ficaram na camada molecular do cerebelo e no núcleo motor dorsal do vago, e a medula espinhal ficou em níveis muito baixos. CB1 também é expresso fora do sistema nervoso central. CB2 predomina em células imunes, baço e osso, e na microglia durante neuroinflamação^{[fonte][fonte]}.

Qual a diferença entre endocanabinoide e fitocanabinoide?

Endocanabinoide é produzido pelo próprio organismo, sob demanda, e degradado em seguida por enzimas específicas, com vias distintas para anandamida e para 2-AG. Fitocanabinoide vem da planta e chega ao receptor sem essa regulação espacial e temporal, o que explica por que ele alcança alvos que não pediram modulação.

O sistema endocanabinoide pode ficar desregulado?

A hipótese da deficiência clínica de endocanabinoides propõe que um tônus reduzido participaria de quadros como enxaqueca, fibromialgia e síndrome do intestino irritável. É uma hipótese com plausibilidade fisiológica e evidência ainda em construção, e é nesses termos que você a comunica^[fonte].

A resposta ao canabinoide pode demorar a aparecer?

Quando o efeito buscado depende de CB2, ele depende de haver receptor expresso no tecido inflamado. Que a expressão de CB2 sobe no sítio inflamado está demonstrado, até aqui, em biópsia intestinal de crianças com doença inflamatória intestinal, e isso não se transporta automaticamente para dor inflamatória no adulto. Nesse estudo o receptor já estava elevado no momento do diagnóstico, e nada ali mede em quanto tempo uma resposta clínica aparece. Não existe prazo estabelecido em paciente tratado: a resposta honesta é que pode demorar, com data marcada para reavaliar, sem amarrar esse prazo à expressão de receptor^[fonte].

Como se descobriu o sistema endocanabinoide?

Pela planta, e nessa ordem. Primeiro alguém encontrou o receptor no cérebro, em 1988, procurando onde o THC se encaixava. Só quatro anos depois é que apareceu a primeira substância que o próprio corpo fabrica para usar aquela fechadura^{[fonte][fonte]}.

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Entender a fisiologia resolve a dúvida de hoje. Conduzir o caso resolve a dos pacientes seguintes. A formação em prescrição de cannabis do Instituto Renasce percorre esse caminho inteiro, do receptor à receita assinada, e continua na parte que este texto só encosta: como titular a dose na prática clínica e o que a via CYP450 exige checar antes de assinar.

Fontes e referências

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