Canabinoides: a classificação farmacológica que serve para escolher produto

O laudo do produto diz “canabinoides totais”, e o paciente quer saber se aquilo é forte. A palavra no plural não responde, e o motivo é simples: ela junta moléculas que fazem coisas opostas no mesmo receptor.

Duas informações resolvem a leitura, e as duas estão no laudo: de onde a molécula veio e em que forma química ela está. Depois delas vem um terceiro conceito, que é o que realmente organiza tudo, e ele cabe numa imagem de interruptor de luz.

Antes dos eixos: canabinoide é o que faz, não o que é

Ao contrário de “benzodiazepínico”, que nomeia uma família química fechada, “canabinoide” nomeia quem age nos receptores canabinoides. É uma definição por função.

O exemplo que prova isso é o beta-cariofileno, um cheiro vegetal comum em pimenta-do-reino e em cravo, que também existe na cannabis. Ele não tem nada da estrutura dos canabinoides clássicos, e mesmo assim se encaixa no receptor CB2 e o ativa^[fonte].

Duas consequências práticas. Procurar canabinoide no laudo pela estrutura química deixa passar molécula que age no alvo, e a frase “esse produto tem canabinoides” informa bem menos do que parece.

Primeiro eixo: de onde a molécula vem

Do próprio corpo

O organismo fabrica os seus. Os dois mais estudados são a anandamida e o 2-AG, e eles não são intercambiáveis, porque são fabricados e destruídos por enzimas diferentes, o que lhes dá papéis diferentes^[fonte]. A anandamida foi identificada em 1992, num cérebro de porco, por um grupo que procurava justamente o que o corpo usaria para ativar o receptor canabinoide^[fonte].

Outros já foram identificados e medidos em amostra biológica, mas o trabalho que os cataloga é de método de laboratório e não descreve função nem relevância clínica^[fonte].

A diferença entre anandamida e 2-AG não é acadêmica. Em células com receptor CB2 humano, o 2-AG ativa o receptor até o topo e a anandamida ativa só um terço, chegando a atrapalhar o 2-AG quando as duas estão presentes^[fonte]. Ou seja, duas substâncias do próprio corpo, no mesmo receptor, com efeitos que se estorvam.

Da planta

Mais de 120 canabinoides já foram isolados da cannabis, e o número varia entre revisões conforme o critério^[fonte]. Antes de repetir esse número, duas ressalvas.

A primeira é a troca de atribuição mais comum do tema. A planta tem mais de 560 constituintes descritos, e esse total inclui terpenos, flavonoides e açúcares^[fonte]. Quinhentos e sessenta não é o número de canabinoides.

A segunda é mais interessante. Parte dessa diversidade toda pode ser fabricada depois da colheita: calor, luz e oxigênio transformam quimicamente um conjunto pequeno de moléculas majoritárias em muitas outras^[fonte].

Sintético

Esta é a classe que muda o tom da conversa, e vale separar bem as palavras. Os canabinoides sintéticos dos produtos vendidos como K2 ou Spice ativam os receptores até o topo, ao contrário do THC, que ativa só parcialmente^[fonte]. Costumam ser também mais potentes^[fonte].

Para quem prescreve, a consequência é de anamnese: “canabinoide sintético” e “canabinoide de origem farmacêutica” não são a mesma coisa, e o paciente que diz ter usado sintético pode estar falando de duas realidades muito distantes uma da outra.

Segundo eixo: em que forma química ela está

Este é o eixo que aparece impresso no laudo, e é o que mais confunde.

Na planta viva, os canabinoides não estão na forma neutra. O que existe em quantidade são os ácidos, THCA e CBDA, e o THC e o CBD que você conhece se formam quando o calor tira um pedaço deles^[fonte].

Esse mesmo estudo mediu a velocidade da conversão em temperaturas de 80 a 145 graus e encontrou o THCA se convertendo cerca de duas vezes mais rápido que o CBDA. Duas coisas que ele não autoriza dizer, e que circulam como se autorizasse: não existe ali uma receita de tantos graus por tantos minutos que garanta conversão completa, e a conversão do CBDA nem foi limpa, com perda que os próprios autores não explicam.

O ácido não é um precursor inerte

Chamar THCA e CBDA de precursores sugere que eles só esperam virar outra coisa. A farmacologia diz o contrário, e a diferença entre os dois é grande.

O CBDA inibe a COX-2, que é a enzima dos anti-inflamatórios comuns, poupando a COX-1^[fonte]. E, em animais, ele reduz vômito e náusea por amplificar um receptor de serotonina, e não por agir no receptor canabinoide^[fonte].

O THCA, no mesmo teste de COX, precisou de concentração cinquenta vezes maior para fazer o mesmo^[fonte]. Ou seja, os dois ácidos principais da planta, que costumam ser citados juntos como se fossem uma categoria só, se separam por cinquenta vezes no primeiro teste em que alguém os comparou.

Duas ressalvas obrigatórias. Um trabalho posterior não conseguiu reproduzir a potência do CBDA contra a COX-2^[fonte], e nada disso tem desfecho em pessoas: são tubo de ensaio, rato e musaranho.

O que cada classe faz nos receptores canabinoides

	CB1	CB2
2-AG (do corpo)	Não medido aqui	Ativa até o topo
Anandamida (do corpo)	Não medido aqui	Ativa só um terço
THC (planta)	Ativa parcialmente	Ativa parcialmente
CBD (planta)	Bloqueia	Bloqueia
Beta-cariofileno	Não medido aqui	Ativa, seletivo
Sintético tipo K2	Ativa até o topo	Ativa até o topo

Cada célula traz o que a fonte daquela linha mediu. Onde a fonte não mediu aquele receptor, está escrito que não foi medido aqui, e não que a ação seja nula. Os dados de 2-AG e anandamida são de receptor humano em célula.

A escada que organiza tudo

Se houver uma coisa para levar deste texto, é esta. Os canabinoides não se ordenam por força, e sim pelo quanto cada um consegue ligar o receptor que ocupa.

Pense num interruptor com regulador de intensidade, desses de sala de jantar. Ocupar o receptor é encostar a mão no regulador. O que muda entre as moléculas é até onde cada uma consegue girar.

1. Quem trava o regulador. Ocupa o lugar e não deixa ninguém girar. O canabidiol se comporta assim contra quem ativaria os receptores canabinoides, com potência que a própria fonte chama de inesperadamente alta^[fonte].
2. Quem gira pouco. Acende uma luz fraca e, por estar ocupando o regulador, impede que outra molécula acenda mais. É a anandamida no CB2.
3. Quem gira até a metade. É onde o THC vive, tanto no CB1 quanto no CB2.
4. Quem gira até o fim. É onde estão o 2-AG no CB2^[fonte] e os sintéticos do tipo K2 nos dois receptores.

Uma ressalva que o próprio degrau exige: girar até o fim não é sinônimo de fazer mal. O 2-AG faz exatamente isso e é uma molécula que o seu paciente fabrica sozinho, o dia inteiro. O que a toxicologia levanta nos produtos sintéticos não é só o degrau, e sim girar até o fim no CB1, com potência mais alta e sem canabidiol junto na preparação^[fonte].

Essa escada explica um fenômeno que confunde muito principiante: por que acrescentar canabidiol a um produto pode reduzir o efeito do THC em vez de somar com ele. Não é antagonismo no sentido de anular a substância, e sim ocupação do mesmo regulador por quem não gira. Quem trava e quem gira disputam o mesmo lugar.

É também por isso que dois produtos com a mesma quantidade total de canabinoide podem produzir experiências completamente diferentes no mesmo paciente. O total diz quanta molécula chegou. A escada diz o que cada uma faz depois de chegar, e é a segunda informação que decide o efeito.

Duas leituras saem daí, e nenhuma delas sai de uma lista de nomes. A primeira é que duas moléculas podem ocupar o mesmo receptor e produzir efeitos opostos, o que é esperado e não exceção. A segunda é que a distância entre a cannabis e o produto sintético não é só de dose: subir de meio giro para giro completo muda o teto do que a molécula consegue fazer.

E tem um caso que mostra que o degrau não segue o parentesco químico, nem sequer o receptor. O THCV gira quase até o topo no CB2, no mesmo degrau do THC ali. No CB1 ele faz o contrário e trava o regulador. E no animal inteiro ele muda de lado conforme a dose: em dose baixa trava, e em dose alta gira^[fonte]. É essa dependência de dose que você precisa ter em mente ao ler a evidência clínica do THCV.

Mesma molécula, degraus opostos conforme o receptor, o tecido e a dose. O nome não prevê a farmacologia.

O que isso muda na frente do paciente

• Leia o laudo nos dois eixos. Um extrato pode declarar teor total e não separar forma ácida de neutra. Se a maior parte estiver como CBDA, o que o paciente recebe não é o que o rótulo sugere quando se lê CBD.
• Perfil de canabinoide não é escala de intensidade. THC e CBD não são o mesmo efeito em intensidades diferentes: um gira o regulador pela metade e o outro trava. Escolher a razão entre eles é escolher mecanismo, e não dose.
• Na anamnese, “usei sintético” merece uma pergunta a mais. O termo é usado por paciente tanto para produto de rua quanto para medicamento de síntese, e a farmacologia dos dois é muito diferente.
• Conservação é variável farmacológica. Calor, luz e oxigênio transformam canabinoide em outra coisa. Isso justifica orientar o paciente sobre onde guardar o frasco, e explica por que um produto que funcionava pode render menos meses depois.

E uma pergunta para o seu próprio raciocínio antes de trocar de produto: você quer mudar quanta molécula chega, ou quer mudar o degrau da escada? Aumentar a dose mexe na primeira coisa. Trocar a razão entre canabinoides mexe na segunda. São intervenções diferentes, com previsões diferentes, e confundir uma com a outra é uma explicação razoável para aumento de dose que não responde. Vale testar essa hipótese no caso concreto antes de assumir que o produto simplesmente não serve para aquele paciente.

Onde essa leitura é treinada

Classificar é o começo. Escolher produto, definir razão e acompanhar é o trabalho. Quem estiver avaliando estudar encontra em o que separa qualificação de rótulo na medicina endocanabinoide o que uma formação entrega e o que nenhuma delas entrega.

Perguntas frequentes

Quantos canabinoides existem na planta?

Mais de 120 já foram isolados da cannabis, e o total varia conforme o critério de cada revisão. Cuidado com a confusão mais comum: os mais de 560 constituintes já identificados na planta incluem terpenos, flavonoides e açúcares, e não são todos canabinoides.

Qual a diferença entre canabinoide natural e sintético?

A diferença que importa é quanto cada um consegue ativar o receptor, e “sintético” aqui é produto de rua e não medicamento de síntese. Os do tipo K2 ativam os receptores até o topo, enquanto o THC ativa parcialmente, e costumam ser mais potentes também.

Por que o CBD pode reduzir o efeito do THC?

Porque os dois disputam o mesmo receptor com comportamentos diferentes. O THC ocupa e ativa parcialmente, e o canabidiol ocupa e não deixa ativar. Somar os dois não soma efeito: muda quem está ocupando o lugar.

O que são canabinoides ácidos?

São a forma em que os canabinoides existem na planta viva, como THCA e CBDA. O THC e o CBD se formam quando o calor tira um pedaço deles, num processo que depende de temperatura e de tempo.

Beta-cariofileno é canabinoide?

Pela definição funcional, sim. Ele não tem a estrutura dos canabinoides clássicos e mesmo assim se encaixa no CB2 e o ativa. É o melhor exemplo de que canabinoide descreve o que a molécula faz, e não a família química dela.

O CBDA tem efeito próprio?

Tem ação descrita, e ela é pré-clínica. Inibiu a COX-2 em tubo de ensaio, potência que outro grupo não conseguiu reproduzir, e reduziu vômito e náusea em animais por amplificar um receptor de serotonina. Não existe desfecho humano, e isso precisa ser dito ao paciente. A farmacologia do ácido canabidiólico tem artigo próprio.

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Classificar canabinoide é o primeiro passo da escolha do produto. A formação do IRPE em prescrição para médicos percorre o caminho inteiro, e continua no que este texto só encosta: o que a distribuição dos receptores prevê na prescrição e a fisiologia do sistema endocanabinoide aplicada à receita.

Fontes e referências

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