Receptores CB1 e CB2: o que a distribuição e a sinalização preveem na prescrição

Receptor é a fechadura em que a molécula encaixa para produzir efeito. Os canabinoides usam principalmente dois, chamados CB1 e CB2, e a frase que todo mundo aprende primeiro é que CB1 fica no cérebro e CB2 fica no sistema de defesa.

Essa frase está certa, é útil, e não responde as duas perguntas que mais chegam ao consultório: por que o mesmo frasco funcionou nos primeiros meses e parou, e por que uma pessoa toma o dobro da dose de outra e sente menos.

As duas respostas dependem de três coisas que a frase simples não carrega: quantos receptores existem em cada tecido, como cada molécula se comporta depois de encaixar, e o que acontece com os receptores quando eles são estimulados todos os dias durante meses.

O objetivo aqui é você sair sabendo o que a ocupação de cada receptor permite prever na frente do paciente, e o que ela não permite.

Dois receptores, meia identidade

CB1 foi clonado em 1990. CB2 veio três anos depois, num trabalho que procurava um receptor de canabinoide fora do cérebro e o encontrou em macrófagos da zona marginal do baço^{[fonte][fonte]}.

A classificação oficial da IUPHAR registra o essencial da comparação: os dois são receptores acoplados à proteína G, compartilham 48% de identidade de sequência de aminoácidos, e se distinguem por sequência, mecanismo de sinalização, distribuição tecidual e sensibilidade a agonistas e antagonistas seletivos^[fonte].

Meia identidade é pouco o bastante para um agonista distinguir um receptor do outro, e é a razão pela qual faz sentido falar em perfil de receptor ao escolher uma formulação.

Vale uma correção de leitura sobre o trabalho de 1993, e ela costuma escapar: aquele artigo afirma que o receptor novo não era expresso no cérebro. Era a posição possível em 1993. Ela foi revista depois, e a seção sobre CB2 adiante trata disso^[fonte].

Onde cada um fica, no mapa humano

CB1

O estudo autorradiográfico de Glass, Dragunow e Faull foi feito em cérebro humano, e não em roedor, o que é raro nessa literatura. Ele encontrou concentrações muito altas na formação hipocampal, ou seja, no giro denteado, no corno de Amon e no subículo; as maiores densidades neocorticais nas regiões associativas dos lobos frontal e límbico; dentro dos gânglios da base, a concentração mais alta no globo pálido interno; no mesencéfalo, níveis entre os mais altos do encéfalo na substância negra pars reticulata; e, no rombencéfalo, as maiores densidades na camada molecular do córtex cerebelar e no núcleo motor dorsal do vago. A medula espinhal ficou em níveis muito baixos^[fonte].

Duas leituras que esse mapa permite, e que a frase curta não permite:

• Nos gânglios da base, quem carrega a densidade são os núcleos de saída, e não o estriado. Glass registra ligação moderadamente baixa em todo o complexo estriatal, apesar de o estriado ser o maior componente do conjunto. Herkenham já havia registrado, em 1990, que a ligação mais densa se concentra nos núcleos de saída dos gânglios da base, a substância negra pars reticulata e o globo pálido. O contraste com o estriado pobre é de Glass. A frase curta “gânglios da base têm densidade alta” não é falsa, é grossa demais para prever alguma coisa.
• No tronco, escasso e denso convivem. Herkenham e colaboradores propuseram, em 1990, que a densidade escassa nas áreas bulbares que controlam função cardiovascular e respiratória poderia explicar por que doses altas de THC não são letais. É hipótese anatômica, formulada pelos próprios autores, sobre letalidade de dose alta de THC, e não demonstração de segurança respiratória. E o mapa humano mostra que, no rombencéfalo, a maior densidade fica na camada molecular do cerebelo e justamente no núcleo motor dorsal do vago, que é núcleo autonômico^{[fonte][fonte]}.

E CB1 não é só do encéfalo. O receptor é expresso no fígado, e sua ativação lá aumenta a expressão hepática do fator lipogênico SREBP-1c e da ácido graxo sintase, e aumenta a síntese de novo de ácido graxo no fígado e em hepatócitos isolados. Dieta rica em gordura, no mesmo trabalho, elevou o nível hepático de anandamida e a própria densidade de CB1, e o bloqueio do receptor reduziu a taxa basal de síntese. É modelo animal, e é a razão pela qual a conversa sobre CB1 e peso não é só de apetite: ela tem um braço periférico, no hepatócito^[fonte].

CB2

Aqui a literatura mudou de posição, e vale saber que mudou.

A revisão de Turcotte e colaboradores descreve CB2 como o receptor periférico dos canabinoides, expresso sobretudo em tecidos imunes, e registra que camundongos sem CB2 têm fenótipo inflamatório exacerbado. Note o que esse dado é: evidência de perda de função, e não demonstração de que ativar CB2 trate doença inflamatória^[fonte].

Sobre o sistema nervoso, a revisão de Atwood e Mackie é a referência honesta. Ela registra como bem aceito que CB2 é expresso na microglia durante a neuroinflamação, e ao mesmo tempo trata como controversa a extensão da expressão em neurônios, ao ponto de os autores encerrarem pedindo interpretação cautelosa dos dados a favor e contra^[fonte].

Para a sua consulta, a parte utilizável é a primeira. A segunda é um lembrete de que “CB2 não está no cérebro” e “CB2 está em neurônios” são as duas pontas de uma discussão que ainda não fechou.

CB1 e CB2 lado a lado, e o que cada linha permite prever

	CB1	CB2
Clonado em	1990	1993
Onde predomina	Neurônios	Tecido imune
Onde é mais denso	Hipocampo, pálido, nigra e cerebelo	Baço e células imunes
Ação do THC	Agonista parcial	Agonista parcial
Ativação no SNC intoxica?	Sim	Não

Os dois receptores compartilham 48% de identidade de sequência, o que é pouco o bastante para um agonista distinguir um do outro. A linha de intoxicação se refere à ativação por canabinoide exógeno, e não à sinalização endógena, que acontece o tempo todo sem intoxicar ninguém.

O que acontece quando o receptor é ativado

É a parte que sustenta todo o resto, e a que você mais vai usar para explicar por que o efeito varia.

CB1 acopla-se primariamente a proteínas G inibitórias. Além da via da adenilato ciclase e da MAP quinase, ele se acopla, por proteína G, a vários tipos de canais de cálcio e de potássio^{[fonte][fonte]}.

O efeito local no terminal é reduzir a liberação de neurotransmissor. E o sentido em que o sinal chega ali é o inverso do habitual: o endocanabinoide nasce no neurônio pós-sináptico e age sobre o CB1 pré-sináptico^[fonte].

Some-se a isso o que a revisão de Katona e Freund descreve: as vias que produzem endocanabinoide operam em modo fásico e tônico, governando de forma diferente a plasticidade homeostática, a de curto prazo e a de longo prazo^[fonte].

Traduzindo para a mesa da consulta, com o cuidado que esse nível de refinamento impõe: o CB1 reduz a liberação do terminal pré-sináptico em que está, e o efeito de rede depende de qual terminal é. Num terminal inibitório, frear o freio desinibe. Essa última frase é inferência de farmacologia de circuito, e não citação: o que a revisão registra é que o refinamento acontece por tipo celular e por sinapse. O ponto prático é o mesmo: não cabe a leitura simplista de que canabinoide “acalma” tudo. E o sistema já está funcionando antes de o paciente tomar qualquer coisa, ou seja, prescrever um agonista altera o ganho, não liga o que estava desligado^[fonte].

No CB2, os dois endocanabinoides não fazem a mesma coisa

“Endocanabinoide” no singular é uma simplificação que atrapalha aqui, e a demonstração é bonita.

Gonsiorek e colaboradores compararam anandamida e 2-AG no CB2 humano. As duas moléculas se ligam ao receptor com afinidade parecida. A partir daí depende do sistema, e isso precisa ser dito: em membrana de célula de inseto as duas se comportaram como agonistas plenas. É no sistema de expressão em célula de mamífero que elas se separam, com o 2-AG como agonista pleno e a anandamida como agonista parcial fraco, em torno de 34% do efeito máximo. E a consequência dessa diferença de atividade intrínseca é a parte que surpreende: a anandamida atenuou a atividade funcional do 2-AG quando as duas estavam presentes^[fonte].

Ou seja, no CB2, um endocanabinoide funciona como freio do outro. Não é o quadro de “dois ligantes que fazem a mesma coisa” que a palavra no singular sugere.

Isso tem uma consequência de leitura, e não de prescrição: quando um texto diz “elevar os endocanabinoides”, é preciso perguntar qual deles, porque elevar anandamida e elevar 2-AG não produzem o mesmo resultado no mesmo receptor. Inibir FAAH e inibir MAGL não são intervenções equivalentes, e nenhuma das duas existe na clínica hoje.

Agonista parcial não é meio agonista

O THC é agonista parcial tanto em CB1 quanto em CB2. Isso costuma ser lido como “faz metade do efeito”, e não é isso^[fonte].

A frase de Pertwee que importa é a seguinte: as respostas que o THC provoca parecem ser fortemente influenciadas tanto pelo nível de expressão e pela eficiência de sinalização dos receptores canabinoides quanto pela liberação endógena de canabinoide em curso.

Três consequências práticas saem daí:

1. O mesmo miligrama produz efeitos diferentes em tecidos diferentes, porque a densidade de receptor e a eficiência de acoplamento variam por região. Não é imprecisão da droga, é propriedade de agonista parcial.
2. O mesmo miligrama produz efeitos diferentes em pacientes diferentes, pela mesma razão, agora entre pessoas em vez de entre tecidos.
3. Exposição prévia importa, porque ela muda justamente o nível de expressão do receptor. É o assunto da seção sobre dessensibilização, internalização e downregulation, mais adiante.

Uma ressalva de leitura, e ela vale um parágrafo porque o erro é fácil: o artigo de Pertwee descreve um canabinoide como agonista parcial potente de CB2, e esse canabinoide é o THCV, in vitro, não o THC. Quem lê rápido troca os dois, e a troca muda a conversa sobre formulação. O que essa molécula de fato mostrou em gente está em o que o ensaio de THCV em diabéticos mediu^[fonte].

Agonista, antagonista neutro e agonista inverso: a diferença que custou o rimonabanto

Esta distinção não é preciosismo de farmacologia. Ela é a explicação do episódio mais caro da história desse alvo.

Um antagonista neutro ocupa o receptor e não faz nada por conta própria: só impede que o agonista aja. Um agonista inverso faz mais que isso, e produz o efeito oposto ao do agonista mesmo quando não há agonista por perto, porque atua sobre a atividade que o receptor mantém sozinho.

A revisão de Bermudez-Silva e colaboradores conta o que aconteceu com essa classe na prática. O representante que chegou ao mercado europeu foi o rimonabanto, cuja autorização acabou retirada. Os ligantes desenvolvidos para obesidade eram eficazes: reduziram ingestão, adiposidade abdominal e fatores de risco cardiometabólico. E produziram efeitos psiquiátricos adversos que limitaram o uso e encerraram o uso clínico de ligantes sistêmicos de CB1 com atividade agonista inversa significativa na obesidade com comorbidade^{[fonte][fonte]}.

O detalhe importa: o que saiu de cena foi essa classe específica, com essa propriedade específica. A mesma revisão registra que continuam em consideração alternativas dentro do próprio sistema: agonistas parciais de CB1, antagonistas neutros, antagonistas restritos à periferia e moduladores alostéricos^[fonte].

A lição que você leva daí é de linguagem: bloquear um receptor e desligar um receptor não são a mesma frase. O que saiu de uso foi a classe definida pela atividade agonista inversa significativa, por efeito psiquiátrico adverso. Se o antagonismo neutro se comportaria de outro modo na clínica é hipótese, e não resultado: a própria revisão o lista como alternativa em consideração, e não como classe testada em desfecho^[fonte].

Seletividade, e o que a planta oferece

Falar em “alvo CB2” só é útil se existir algo que chegue lá com seletividade.

Na cannabis, o THC é agonista parcial dos dois receptores, ou seja, não é seletivo. Quem é seletivo é o beta-cariofileno, um volátil vegetal comum em temperos e alimentos e componente da própria cannabis, que se liga seletivamente ao CB2 com Ki de 155 nM e se comporta como agonista funcional desse receptor^[fonte].

Falta dizer o que sustenta a ideia de “mais alvo em tecido inflamado”. O que existe de evidência humana direta e localizada é pequeno: em biópsias intestinais de cinco crianças com doença de Crohn, cinco com retocolite e cinco controles, a expressão de CB2 estava aumentada no íleo do grupo Crohn e no reto do grupo retocolite, ou seja, no sítio inflamado de cada doença. Isso é achado em tecido humano doente, e não autoriza generalizar para dor inflamatória no adulto^[fonte].

Com essa ressalva no lugar, o raciocínio sobre quem ocupa CB2 se sustenta: pela planta, quem chega lá é o THC, com agonismo parcial e não seletivo, e o beta-cariofileno, com seletividade. O canabidiol se comporta como antagonista potente de agonistas de CB1 e CB2 em células e tecidos que expressam esses receptores, e não como agonista deles, e por isso aumentar a proporção de canabidiol não é a forma de ocupar mais CB2. É o erro de raciocínio mais comum sobre esse receptor^[fonte].

O sítio alostérico, e o que ele não é

O CB1 tem um segundo sítio de ligação, além daquele onde o agonista se encaixa. Price e colaboradores demonstraram, pela primeira vez, que o receptor contém um sítio alostérico reconhecido por moléculas pequenas sintéticas.

O resultado funcional é o que interessa, e ele é contraintuitivo. Nos ensaios de ligação, os compostos testados aumentaram a afinidade do agonista. Nos ensaios de função, os mesmos compostos se comportaram como antagonistas insuperáveis, reduzindo de forma significativa o Emax dos agonistas de CB1^[fonte].

Ou seja: mais ligação com menos efeito. Chamar isso de “modulação positiva” seria inverter o achado. E é bancada, em linhagem celular e em ducto deferente de camundongo, sem nada que autorize afirmação clínica.

O canabidiol entra nessa conversa por aqui. Ele não disputa o lugar do THC no receptor: encaixa em outro ponto da mesma fechadura e, dali, atrapalha o efeito de quem está no lugar principal. É a explicação mais citada para a ideia de que o canabidiol suavizaria efeitos do THC, e ela continua sendo mecanismo de laboratório, e não desfecho medido em gente^[fonte].

Dessensibilização, internalização e downregulation não são a mesma coisa

Este é o ponto em que o resumo apressado custa caro na consulta, e vale gastar um minuto separando os três. Eles são frequentemente citados juntos, como se fossem três nomes para a mesma coisa, e não são.

Uma imagem ajuda a segurar a diferença. Pense no receptor como um telefone na parede. Dessensibilizar é o telefone continuar ali e parar de tocar direito. Internalizar é alguém tirar o telefone da parede e guardar na gaveta, de onde ele pode voltar. E downregulation é a casa passar a ter menos telefones do que tinha antes.

Os dois primeiros, que costumam virar um só

Dessensibilização

O que acontece

O receptor continua na membrana e para de acoplar bem à proteína G.

Como foi medido

Em célula preparada para isso, ligar duas proteínas de controle junto do CB1 fez o receptor parar de responder.

O achado que separa

Um receptor modificado, que não consegue parar de responder, ainda assim saiu da membrana: as duas coisas são separáveis.

Internalização

O que acontece

O receptor sai da membrana para dentro da célula, e pode voltar depois.

Como foi medido

Canabinoides sintéticos potentes fizeram o receptor sair rápido, em célula.

A ressalva

O THC causou pouca internalização nesse ensaio, mesmo em concentração alta.

Fontes na sequência do texto: Jin e colaboradores para a separação entre os dois processos, Hsieh e colaboradores para a saída do receptor da membrana e para o comportamento do THC. Os dois são estudos em célula.

O terceiro é a downregulation, em que a quantidade de receptor disponível simplesmente diminui. Breivogel e colaboradores deram THC a ratos por até três semanas e mediram essa queda em várias regiões do cérebro, com velocidades diferentes em cada uma. O que caiu foi o número de receptores, e não a qualidade do encaixe de cada um^[fonte].

Repare no que esse trabalho não consegue medir: para onde o receptor foi. O método dele conta quantos receptores estão disponíveis, e não enxerga se eles saíram da membrana ou se deixaram de existir.

E repare no que o outro estudo não sustenta: que o THC tire o receptor da membrana com facilidade. No ensaio dele o THC fez pouco disso, mesmo em concentração alta, e quem fez foram os canabinoides sintéticos potentes^{[fonte][fonte]}.

Em gente, o dado disponível é de exame de imagem. Hirvonen e colaboradores olharam o cérebro de usuários diários de cannabis e encontraram menos receptores CB1 em algumas regiões, com uma boa notícia junto: depois de cerca de quatro semanas sem usar, a quantidade voltou ao normal. A ressalva de sempre: são usuários recreativos de cannabis fumada, em exposição alta e diária, e não pacientes em dose terapêutica de extrato. A direção transfere, a magnitude não^[fonte].

Por que essa distinção muda o que você diz ao paciente. Se o que aconteceu foi dessensibilização, o receptor está lá e o problema é de acoplamento. Se foi downregulation, o receptor não está lá e o tempo de recuperação é outro. Nenhum exame de consultório separa os dois, e por isso a conduta é a mesma nos dois casos: pausa e reavaliação, em vez de aumento reflexo. O que muda é o prazo que se promete, e quem sabe que são fenômenos diferentes não dá ao paciente uma data que a literatura não deu.

O que esse mapa antecipa na consulta

A revisão sistemática de Whiting e colaboradores, com 79 ensaios e 6.462 participantes, lista entre os eventos adversos comuns dos canabinoides tontura e perda de equilíbrio, compatíveis com a densidade cerebelar do mapa humano. A mesma lista traz boca seca, náusea, euforia, confusão e alucinação, que a densidade regional não prevê^[fonte].

É a medida certa da ferramenta: o mapa de receptor antecipa parte do perfil de efeito adverso, e não o perfil inteiro. Serve para avisar o paciente antes, e não para dispensar a farmacovigilância.

Três decisões que ele sustenta:

• Quem tem risco de queda começa mais baixo e sobe mais devagar, pelos eventos de tontura e de perda de equilíbrio que a revisão registra entre os adversos comuns, e não por dedução anatômica.
• Componente inflamatório não é, por si, indicação de CB2. A evidência humana direta é expressão aumentada no sítio inflamado em doença inflamatória intestinal pediátrica, com cinco pacientes por grupo, e o dado de camundongo sem CB2 é de perda de função. CB2 é descrito como alvo terapêutico atraente para dor e modulação imune sem psicoatividade manifesta, e isso é hipótese de alvo, não conduta estabelecida. Subir a proporção de canabidiol não é o caminho para ocupá-lo.
• Perda de efeito depois de meses de uso pede pausa e revisão da razão, e não aumento automático, porque o substrato de receptor mudou^[fonte].

E um lembrete que o braço periférico do CB1 impõe: o receptor não está só no encéfalo, e a expressão hepática dele participa da regulação de síntese de ácido graxo em modelo animal. Isso não autoriza previsão metabólica em paciente, e autoriza uma coisa mais modesta e mais útil: lembrar que o alvo é sistêmico, e que a conversa sobre efeito adverso não termina nos sintomas neurológicos que o mapa encefálico prevê.

Onde essa leitura é treinada

Ler o mapa é uma coisa. Converter mapa em produto, dose e reavaliação com data marcada é outra. Quem está avaliando estudar o tema encontra em o que separa qualificação de rótulo nessa área o que uma formação entrega e o que nenhuma delas entrega.

Perguntas frequentes

Qual a diferença entre receptor CB1 e CB2?

CB1 está primariamente em neurônios centrais e periféricos, e os efeitos do THC no sistema nervoso central são mediados por ele; CB2 predomina em tecido imune. Os dois são receptores acoplados à proteína G e compartilham 48% de identidade de sequência^[fonte].

Onde ficam os receptores canabinoides no corpo?

No encéfalo humano, a densidade de CB1 é muito alta na formação hipocampal, maior no neocórtex associativo frontal e límbico do que no sensorial primário, e está entre as mais altas do encéfalo na substância negra pars reticulata; dentro dos gânglios da base, a concentração mais alta fica no globo pálido interno; no rombencéfalo, na camada molecular do córtex cerebelar e no núcleo motor dorsal do vago. A medula espinhal fica em níveis muito baixos. CB2 foi descrito originalmente em macrófagos da zona marginal do baço e é expresso sobretudo em tecidos imunes^{[fonte][fonte]}.

Existe receptor CB2 no cérebro?

É expresso em microglia durante a neuroinflamação, e isso é bem aceito. A extensão da expressão em neurônios continua controversa, e os próprios autores da revisão de referência pedem interpretação cautelosa dos dados dos dois lados.

O que significa dizer que o THC é agonista parcial?

Significa que o efeito produzido depende do nível de expressão e da eficiência de sinalização do receptor naquele tecido, e também da liberação endógena de canabinoide que já está acontecendo. Na prática, é parte da explicação de por que a mesma dose rende resultados diferentes entre pacientes^[fonte].

O receptor CB1 se recupera depois de uso prolongado?

Em humanos, o estudo de imagem disponível mostra que sim: a redução de CB1 encontrada em usuários crônicos diários foi seletiva por região cortical e reverteu depois de aproximadamente quatro semanas de abstinência monitorada. O estudo é em usuários recreativos de cannabis fumada, e não em pacientes com dose terapêutica de extrato.

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Entender o receptor resolve a leitura da farmacologia. Conduzir o caso é o passo seguinte. A formação em prescrição de cannabis do IRPE percorre esse caminho inteiro, e continua no que este texto só encosta: a fisiologia completa do sistema endocanabinoide e a titulação do canabidiol dose a dose.

Fontes e referências

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