Terpenos da cannabis: o que dá para prescrever, e o que não dá

Terpenos são as moléculas do cheiro das plantas. É terpeno que faz o limão cheirar a limão e o pinheiro a pinheiro, e a cannabis produz muitos deles, o que explica por que cada variedade tem um aroma diferente.

A partir daí nasceu uma ideia que chega pronta ao consultório: a de que o perfil de terpenos do produto muda o efeito clínico, e que dá para escolher o óleo pelo terpeno. É por isso que um paciente aparece querendo trocar por um produto com mais mirceno.

Antes de responder a esse pedido, vale saber de um fato que resolve boa parte da conversa: a norma brasileira não obriga rótulo nem folheto a trazer perfil de terpeno. O que a norma manda declarar em concentração é o teor de canabidiol, o de tetraidrocanabinol quando ele passa de 0,2 por cento, e a relação dos demais canabinoides acima de 1,0 por cento. Terpeno não entra em nenhum desses três itens^[fonte].

Isso não torna o assunto irrelevante. Torna o assunto não prescritível hoje, que é uma coisa diferente, e a diferença é exatamente o que você precisa levar para essa conversa.

O caminho até lá começa pelo que está medido, passa pelo que foi testado e falhou, guarda a exceção que é real, e termina no que dá para dizer ao paciente sem inventar.

Quantos são, e quanto pesam na planta

Terpenos são a classe química responsável pelo cheiro da cannabis. São hidrocarbonetos construídos a partir de unidades de isopreno: os monoterpenos têm duas dessas unidades, os sesquiterpenos têm três. Quando a molécula carrega oxigênio, a nomenclatura correta passa a ser terpenoide, e a diferença não é preciosismo, porque a atividade biológica muda com o grupo funcional.

O inventário mais recente traz 110 terpenos e 121 terpenoides descritos em cannabis, ou seja 231 moléculas. O trabalho é do grupo de Hanuš, em Jerusalém, e mede amostras de planta e de óleo essencial por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas^[fonte].

Duas moléculas dominam a conversa. O mirceno é o terpeno mais prevalente na maioria das variedades, e o beta-cariofileno é, nas palavras dos autores, provavelmente o sesquiterpeno mais importante da planta. O mesmo trabalho registra que qual terpeno domina muda por quimiotipo, e que o principal às vezes não chega a 20% do total^[fonte].

Quanto isso pesa? Na revisão de Nuutinen, cannabis e lúpulo têm tipicamente terpenos em até 3 a 5% da massa seca da inflorescência feminina. É pouco em massa e muito em número de moléculas diferentes, e essa combinação é a raiz de quase todo o problema que vem a seguir^[fonte].

As duas famílias, e por que a distinção importa

Classe	Estrutura	Exemplo na cannabis
Monoterpeno	Duas unidades de isopreno	Mirceno, limoneno
Sesquiterpeno	Três unidades	Beta-cariofileno
Terpenoide	Terpeno com oxigênio	Linalol

A separação entre terpeno e terpenoide segue o inventário de Hanuš e Hod, que conta 110 e 121 respectivamente. Boa parte da literatura de divulgação usa as duas palavras como sinônimo.

De onde eles vêm, e por que isso liga terpeno a canabinoide

Terpeno não está espalhado pela folha. Ele é produzido e guardado em estruturas específicas, os tricomas glandulares, e a revisão de Sommano e colaboradores descreve os três tipos pela morfologia: bulboso, séssil e pedunculado. O bulboso é o menor. O séssil aparece na epiderme com haste curta e cabeça globosa formada por um disco multicelular de células secretoras sobre uma cavidade de armazenamento. O pedunculado é um pouco maior, com a cabeça elevada acima da epiderme por uma haste multicelular^[fonte].

A diferença entre os dois últimos não é só de forma. Séssil e pedunculado têm perfis de terpeno distintos, além de propriedades de fluorescência e número de células secretoras diferentes. O tricoma pedunculado das flores maduras tem disco com mais de oito células secretoras e é rico em canabinoides e em monoterpenos^[fonte].

Guarde esse “e”, porque ele explica o resto.

A via compartilhada

A biossíntese dos terpenos começa em precursores isoprenoides de cinco carbonos, produzidos por duas vias paralelas: a via do metileritritol fosfato, a MEP, que acontece no plastídio, e a via do mevalonato, no citosol. A MEP converte piruvato e gliceraldeído-3-fosfato nos blocos de cinco carbonos, o difosfato de isopentenila e o difosfato de dimetilalila. A via do mevalonato chega aos mesmos blocos a partir de três unidades de acetil-CoA^[fonte].

Esses blocos se condensam em cadeias maiores: o difosfato de geranila, de dez carbonos, e o difosfato de farnesila, de quinze. O primeiro é substrato das monoterpeno-sintases, o segundo das sesquiterpeno-sintases, e é daí que saem os mono e os sesquiterpenos da planta^[fonte].

Agora o ponto que muda a leitura do assunto inteiro: o difosfato de geranila é também bloco de construção da biossíntese dos canabinoides. A via canabinoide junta um fenol com um terpeno para formar as formas ácidas não ativadas da planta^[fonte].

Ou seja, canabinoide e terpeno não são duas famílias vizinhas que por acaso convivem na mesma planta. Elas dividem precursor, e o canabinoide é, em parte, terpênico. Isso não prova sinergia nenhuma, e é importante não deslizar dessa frase para aquela. Mas ajuda a entender por que a impressão digital metabólica proposta por Fischedick mede os dois ao mesmo tempo: canabinoide e terpeno juntos são o que discrimina uma variedade da outra por análise de componentes principais^[fonte].

O nome da variedade não prevê o perfil

Aqui está o primeiro atalho que precisa cair, e ele cai com dado de mercado, não com opinião.

Smith e colaboradores analisaram canabinoides e terpenos de amostras comerciais em seis estados americanos. Encontraram quimiotipos distintos que aparecem de forma confiável na química, e encontraram também que os rótulos comerciais não se alinham de forma consistente com essa diversidade química. Alguns rótulos mostram associação enviesada com quimiotipos específicos, mas o sistema como um todo não descreve o material que pretende representar^[fonte].

Schwabe e McGlaughlin foram pelo caminho genético, com marcadores microssatélites desenvolvidos a partir do genoma de uma variedade conhecida, em trinta variedades compradas em dispensários de três estados. Duas conclusões, e as duas incomodam quem vende por nome: não encontraram suporte genético claro para a divisão em sativa, índica e híbrido, e encontraram diferenças genéticas significativas entre amostras que carregam o mesmo nome compradas em locais diferentes. Os próprios autores registram a ressalva: retirados os discrepantes evidentes, muitas variedades mostraram estabilidade genética considerável^[fonte].

Há uma exceção medida, e ela é justamente de terpeno: amostras rotuladas como sativa e como índica são geneticamente indistintas em escala genômica, mas a rotulagem se associou à variação de um pequeno número de terpenos, cuja concentração é controlada por variação genética em arranjos de genes de terpeno-sintase. É pouco, é específico, e não devolve ao nome comercial o poder de prever perfil^[fonte].

A alternativa técnica existe há mais de uma década. Hazekamp e Fischedick propuseram trocar a identificação por cultivar pela identificação por quimiovar, isto é, pelo perfil químico medido, estendendo o trabalho anterior de impressão digital metabólica que usa canabinoides e terpenoides juntos para fins de quimiotaxonomia e padronização de droga vegetal^{[fonte][fonte]}.

Quem quiser o desdobramento clínico dessa troca encontra em quimiotipos de Cannabis sativa, tipos I, II e III o que muda na escolha de produto.

O que foi testado no receptor canabinoide, e o que apareceu

A hipótese que sustenta o assunto inteiro é a de que os terpenos modulam o efeito dos canabinoides. Ela foi proposta por Russo em 2011 e foi testada depois, de forma direta, por mais de um grupo^[fonte].

Santiago e colaboradores mediram seis terpenos comuns em células com receptores canabinoides humanos, e nenhum ativou os receptores nem mudou a resposta ao THC. Finlay e colaboradores repetiram a pergunta com um método capaz de detectar tanto o encaixe no lugar principal quanto em outros pontos do receptor, e chegaram ao mesmo lugar, com uma única ressalva: uma possível interação fraca do beta-cariofileno com o CB2^{[fonte][fonte]}.

Heblinski e colaboradores foram além dos receptores canabinoides e testaram dois canais ligados a dor e a temperatura. Os terpenos não ativaram esses canais nem modificaram a resposta deles ao THC ou aos canabinoides do próprio corpo^[fonte].

Existe achado na direção contrária. LaVigne e colaboradores encontraram comportamentos da tétrade canabinoide em camundongo com quatro terpenos, e efeitos seletivamente aditivos com um agonista canabinoide^[fonte].

O detalhe de cada estudo, incluindo a explicação que os autores do achado positivo dão para divergir dos negativos, está em estudo a estudo sobre o efeito entourage. Aqui basta o que decide a conduta: no nível dos receptores canabinoides, a modulação por terpeno não apareceu de forma reprodutível.

A exceção que é real, e ela tem nome

Nem tudo nessa história é negativo, e a exceção é sólida o bastante para mudar a linguagem.

O beta-cariofileno liga-se seletivamente ao receptor CB2, com constante de inibição de 155 nM, e se comporta como agonista funcional. O trabalho é de Gertsch e colaboradores, publicado nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos, e o título diz o que o achado significa: o beta-cariofileno é um canabinoide dietético^[fonte].

O que exatamente foi medido

Vale detalhar, porque o beta-cariofileno é a única molécula deste artigo cujo efeito em animal foi amarrado ao receptor por deleção genética, e não só por antagonista.

Ao se ligar a CB2, o beta-cariofileno inibe a adenilato-ciclase, produz transientes de cálcio intracelular e ativa fracamente as quinases Erk1/2 e p38 em monócitos humanos primários. A 500 nM, inibe a expressão de citocinas pró-inflamatórias induzida por lipopolissacarídeo em sangue periférico^[fonte].

E há o experimento que fecha o mecanismo. Administrado por via oral, a 5 mg/kg, o beta-cariofileno reduz fortemente a resposta inflamatória induzida por carragenina em camundongos selvagens, mas não em camundongos sem receptor CB2. O efeito desaparece quando o alvo desaparece: é assim que se demonstra que o efeito passa pelo receptor^[fonte].

Os autores concluem identificando a molécula como ligante funcional não psicoativo de CB2 presente em alimento, e como canabinoide anti-inflamatório macrocíclico na cannabis.

Duas ressalvas obrigatórias. Isso é bancada e camundongo, não paciente: os dados de citocina são de sangue humano fora do corpo, os de quinase são de monócito humano, e o experimento da carragenina é em animal. Nenhum desses dados é desfecho clínico. E a dose de 5 mg/kg por via oral em camundongo não se traduz em nada que se possa afirmar sobre a quantidade de beta-cariofileno entregue por um óleo de cannabis.

O beta-cariofileno ser agonista de CB2 tem duas consequências para você, e vale separar bem uma da outra.

A primeira consequência: vocabulário

Se “canabinoide” descreve o que a molécula faz no receptor, e não a família química a que ela pertence, então um sesquiterpeno presente em pimenta-do-reino e em orégano entra na conta, e a estrutura química sozinha deixa de decidir quem entra. É o argumento que organiza a classificação farmacológica dos canabinoides.

A segunda consequência: o que isso não demonstra

O agonismo de CB2 pelo beta-cariofileno não demonstra o efeito entourage. Demonstra atividade própria de uma molécula isolada, do receptor ao animal. São afirmações diferentes, e confundir uma com a outra é o deslize mais fácil de cometer aqui.

O caso que derruba o atalho, e ele é a favor do extrato

Este é o dado mais interessante do assunto, e o que mais muda a leitura.

Blasco-Benito e colaboradores compararam THC puro com uma preparação botânica rica em THC, sem canabidiol, em modelos pré-clínicos de câncer de mama, incluindo cultura de célula e modelo animal, em três subtipos tumorais. A preparação botânica foi mais potente que o THC puro^[fonte].

Até aqui, parece a prova do entourage. Só que os autores foram adiante e testaram a explicação. A maior potência não se deveu à presença dos cinco terpenos mais abundantes da preparação. Enquanto o THC puro agia ativando CB2 e gerando espécies reativas de oxigênio, a preparação botânica modulava alvos e mecanismos diferentes^[fonte].

A leitura correta é dupla, e as duas metades importam. Nesses modelos, o extrato foi mais potente que o composto puro, e isso está medido. E a explicação popular para essa diferença, os terpenos, não sobreviveu ao teste dos próprios autores. Nada disso foi testado em pacientes, e nada aqui é afirmação sobre tratamento de câncer.

O que cada terpeno tem de evidência própria

A literatura de terpeno isolado é vasta e antiga, porque essas moléculas existem em temperos, frutas cítricas, lúpulo e óleos essenciais muito antes de existir mercado de cannabis. A revisão de Nuutinen cataloga atividades descritas em ensaio in vitro, em animal e em ensaio clínico para os terpenos de cannabis e de lúpulo^[fonte].

Um exemplo com alvo identificado: o limoneno liga-se ao receptor de adenosina A2A com afinidade seletiva, aumenta AMP cíclico citosólico e ativa a via da proteína quinase A em célula que expressa o receptor humano, comportando-se como agonista. É achado de bancada, com receptor superexpresso, e o próprio trabalho descreve o efeito possível como sedativo, no condicional^[fonte].

Duas ressalvas precisam vir junto com qualquer lista dessas.

A primeira é de dose. Praticamente toda essa literatura testa o terpeno isolado, em concentração escolhida pelo experimento. Um produto de cannabis entrega esse mesmo terpeno em fração de por cento de uma matriz complexa. Que a molécula tenha alvo descrito não diz que a quantidade entregue alcança esse alvo.

O número que dá escala a essa ressalva está no próprio estudo que defende a hipótese da sinergia. Em célula, LaVigne e colaboradores só viram ativação de receptor acima de 10 µM e, conforme o terpeno, foi preciso chegar a 500 µM. Meio milimolar de um terpeno isolado é uma condição de bancada, e a distância entre ela e um frasco de óleo é o que você precisa manter em vista ao ler qualquer lista de atividades^[fonte].

A segunda é de objeto. A revisão de Nuutinen fecha o resumo afirmando que esses terpenos são amplamente usados como aditivo alimentar e em cosmético, e por isso teriam se provado seguros e bem tolerados. Isso é uma afirmação sobre exposição alimentar e cosmética. Não é uma afirmação sobre o produto de cannabis que se prescreve, e transportá-la para a consulta seria erro de categoria^[fonte].

Porcentagem de terpeno no laudo não é quantificação

Quando um fornecedor informa perfil de terpeno, o formato quase sempre é uma tabela de porcentagens saída de cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas. Há uma armadilha técnica aí que muda a leitura, e ela está registrada no próprio trabalho de Hanuš e Hod.

Eles analisaram uma mistura de 23 padrões de terpenos e terpenoides, todos na mesma concentração, 25 ppm em hexano. Se a área do pico fosse proporcional à quantidade, todas as áreas seriam iguais. Não foram: a área de alguns picos ficou até três vezes menor que a do maior pico^[fonte].

A conclusão que os autores tiram é literal e vale reproduzir na sua leitura de laudo: esse tipo de análise é muito boa para comparar amostras e para comparar a razão entre terpenos, e não serve para quantificá-los. E eles acrescentam a consequência: avaliar o conteúdo relativo em porcentagem não tem relação com o conteúdo quantitativo na planta^[fonte].

Traduzindo para a mesa do consultório. Um certificado que diz “mirceno 0,8%, limoneno 0,3%” está dizendo que há mais sinal de mirceno que de limoneno naquele cromatograma. Não está dizendo quantos miligramas de mirceno o paciente vai receber por dose, e a diferença entre as duas afirmações é a diferença entre um dado e uma impressão.

O terpeno some do frasco, e some rápido

Se o perfil de terpeno fosse reportado no laudo, ainda haveria um problema, e Milay e colaboradores o mediram.

Eles guardaram inflorescências e extratos por doze meses, no escuro, em quatro temperaturas, e acompanharam o perfil ao longo do ano. Sobre os canabinoides, a conclusão foi que 25 °C produz as maiores mudanças. Sobre os terpenoides, a conclusão foi mais dura: as concentrações caíram rapidamente em todas as condições de armazenamento testadas, e temperaturas abaixo de 20 graus negativos, assim como a moagem da inflorescência, foram as condições menos favoráveis^[fonte].

Some-se o que já se sabe da química: mono e sesquiterpenos são voláteis, e é por isso que a planta cheira. O que evapora não está no frasco quando o paciente abre.

A consequência é direta. Um perfil de terpeno medido na colheita descreve a planta na colheita. Ele não descreve o frasco que chega à farmácia meses depois, e muito menos o frasco que fica aberto na mesa de cabeceira.

O que o rótulo e o folheto brasileiros trazem, e o que não trazem

Voltando ao começo, com o desdobramento.

O produto de cannabis autorizado no Brasil tem sua rotulagem definida por norma da Anvisa. No rótulo da embalagem secundária e no folheto informativo, o que se exige declarar em concentração é o teor de canabidiol, o teor de tetraidrocanabinol quando ele passa de 0,2 por cento, e a relação qualitativa e quantitativa dos demais canabinoides presentes acima de 1,0 por cento, com consequências de faixa de tarja e de restrição de público conforme o THC passe ou não desse limite. Perfil de terpeno não está entre os itens exigidos.^[fonte]

A mesma norma é detalhada em outras frentes, o que torna o silêncio sobre terpeno mais eloquente. Ela restringe a prescrição a pacientes sem alternativa terapêutica satisfatória com medicamentos regularizados no país, exige que o prescritor se apoie em dados técnico-científicos capazes de sugerir que o uso é opção segura e eficaz, e coloca a indicação e a forma de uso sob responsabilidade dele. Também diferencia produtos pelo teor de THC, com regras próprias de tarja e de público acima de 0,2 por cento^[fonte].

É uma norma que desce ao detalhe quando quer, e ainda assim não nomeia terpeno em artigo nenhum. Uma ressalva de leitura, porque ela importa: a própria resolução remete o controle de qualidade do insumo e do produto acabado a outras resoluções da Anvisa, e é lá, não aqui, que a especificação analítica de cada lote é fixada. O que se afirma com este texto na mão é o que ele obriga a declarar ao prescritor e ao paciente, e nisso terpeno não entra^[fonte].

Isso significa três coisas na prática.

Significa que, se o fornecedor não mediu, ninguém sabe qual é o perfil. Significa que, quando um perfil é afirmado para um produto, essa afirmação precisa de laudo específico por trás, e você pode pedir esse laudo. E significa que trocar de produto esperando um efeito de terpeno é trocar às cegas, porque o dado que justificaria a troca não é exigido no papel que acompanha o produto.

O que precisaria existir para terpeno virar dado prescritível

Vale dizer isso de forma positiva, porque um artigo que só nega não ajuda ninguém a mudar de ideia depois.

Primeiro, medida obrigatória e padronizada no laudo. Enquanto o perfil não for exigido, não há como comparar produto com produto, e sem comparação não há decisão clínica possível. E a medida precisaria ser quantitativa de verdade, não porcentagem de área de pico, pela razão que Hanuš e Hod demonstram com padrões de concentração igual.

Segundo, estabilidade declarada. Um número medido na colheita não descreve o frasco, porque terpenoide cai rápido em toda condição de guarda testada. Faria falta uma data de análise e uma condição de armazenamento ao lado do número, como já se pede para qualquer produto cuja concentração muda.

Terceiro, e é o mais pesado, desfecho clínico com o perfil como variável. Hoje a evidência de terpeno é de composto isolado, e o que chegou a ensaio clínico foi testado assim, fora de produto de cannabis. O que falta é ensaio em pessoas em que dois produtos com o mesmo teor de canabinoide e perfis de terpeno diferentes sejam comparados. Enquanto esse desenho não existir, qualquer afirmação de que o perfil muda o resultado clínico é extrapolação, mesmo quando feita de boa-fé.

Nada disso é impossível, e parte já é rotina em outras drogas vegetais padronizadas. É trabalho que ainda não foi feito.

O que muda na conduta

Cinco condutas sobre terpeno que cabem na consulta de hoje

• Não prometa efeito de terpeno. No nível dos receptores canabinoides a modulação não apareceu de forma reprodutível, e a norma não obriga o rótulo nem o folheto do produto autorizado a declarar perfil de terpeno.
• Trate nome de variedade como rótulo, e não como dado químico. Nome comercial não se alinha de forma consistente com a química medida, e amostras com o mesmo nome divergem entre si.
• Se um perfil de terpeno é afirmado para o produto, peça ao fornecedor o laudo que sustenta a afirmação. O perfil não está entre os itens que o rótulo e o folheto obrigam a declarar, e por isso mesmo precisa ser pedido.
• Lembre da volatilidade ao orientar a guarda. Terpenoide cai rápido em qualquer condição de armazenamento testada, então o perfil da colheita não descreve o frasco de hoje.
• Separe o beta-cariofileno do resto quando ensinar o assunto. Ele tem alvo próprio descrito em CB2, e isso é atividade da molécula, não demonstração de sinergia.

Nenhuma destas condutas depende de o efeito entourage existir ou não. Todas continuam válidas nos dois cenários.

Onde essa leitura é treinada

Distinguir o que está medido do que está apenas descrito é o trabalho que você faz toda vez que abre um laudo. Quem avalia estudar encontra na formação do Instituto Renasce em prescrição de cannabis para médicos o percurso que treina essa leitura, do laudo ao estudo.

Perguntas frequentes

Quantos terpenos tem a cannabis?

O inventário de Hanuš e Hod descreve 110 terpenos e 121 terpenoides publicados até então, somando 231 moléculas. O número varia entre revisões conforme o critério de contagem, e a fitoquímica completa da planta descreve muito mais constituintes de outras classes^{[fonte][fonte]}.

Qual é o terpeno mais abundante na cannabis?

Depende do quimiotipo, e é essa a resposta útil. Na maioria das variedades o topo da lista é o mirceno, mas o inventário de Hanuš e Hod registra que o terpeno dominante muda conforme o quimiotipo, e que em alguns quimiotipos ele fica abaixo de um quinto do total. O beta-cariofileno é o sesquiterpeno que os autores classificam como provavelmente o mais importante da planta. Em massa, o conjunto chega tipicamente a 3 a 5 por cento da massa seca da inflorescência feminina^{[fonte][fonte]}.

Terpenos potencializam o efeito do canabidiol?

O estudo que testou essa combinação exata é o de Finlay e colaboradores: em CB1 e CB2, os terpenos não alteraram a atividade do canabidiol nem a do THC. Os demais ensaios de receptor mediram terpeno com THC, não com canabidiol, e também não acharam modulação; nos canais TRPA1 e TRPV1, o mesmo. O achado aditivo em camundongo foi obtido com um agonista sintético, o WIN55,212, e não com canabidiol. O assunto está aberto. O detalhe está em a evidência que existe sobre o efeito entourage^{[fonte][fonte]}.

O beta-cariofileno é um canabinoide?

Pela definição funcional, sim. Ele liga-se seletivamente a CB2 com constante de inibição de 155 nM e age como agonista funcional, e os autores o descrevem como canabinoide dietético. Isso é atividade própria da molécula, e não demonstração de sinergia com os canabinoides da planta^[fonte].

O rótulo do produto informa os terpenos?

A norma não obriga. Os itens que o rótulo e o folheto têm de trazer em concentração são canabinoides, e terpeno não é um deles. Quando o perfil aparece, é iniciativa do fabricante, e aí vale conferir a data da análise, porque terpenoide cai rápido no armazenamento^[fonte].

Sativa dá efeito diferente de índica por causa dos terpenos?

Não existe suporte genético claro para essa divisão, e os rótulos comerciais não acompanham de forma consistente a química medida. O rótulo sativa e índica carrega uma informação de terpeno, e só ela: poucas moléculas, sob controle de genes de terpeno-sintase. Não é perfil, e não sustenta previsão de efeito. O que a literatura técnica propõe no lugar é a identificação por quimiovar, pelo perfil químico^{[fonte][fonte]}.

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Terpeno é um assunto legítimo, e a pergunta que o resolve na frente do paciente é sempre a mesma: o que foi medido, em que modelo, e em que concentração.

Fontes e referências

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2. The cannabis terpenes (PMID 33302574)Sommano SR et al., Molecules, 2020 · Consulta em 21/08/2026
3. Medicinal properties of terpenes found in Cannabis sativa and Humulus lupulus (PMID 30096653)Nuutinen T, Eur J Med Chem, 2018 · Consulta em 21/08/2026
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